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I biomarcatori plasmatici nella malattia di Alzheimer

I biomarcatori plasmatici stanno emergendo come strumenti promettenti per la diagnosi precoce e il monitoraggio della malattia di Alzheimer, offrendo un approccio meno invasivo rispetto alle tecniche tradizionali. Secondo recenti studi, questi marcatori biologici nel sangue potrebbero rilevare cambiamenti associati all’Alzheimer anni prima della comparsa dei sintomi, aprendo nuove possibilità per interventi tempestivi e personalizzati

L’importanza della proteina plasmatica P-tau181

La proteina tau fosforilata in treonina 181 (p-tau181) nel plasma sanguigno sta emergendo come un biomarcatore altamente specifico e promettente per la malattia di Alzheimer. Diversamente da altri marcatori, la p-tau181 plasmatica rimane a livelli normali in altre forme di demenza, rendendola particolarmente utile per la diagnosi differenziale [1]. Studi recenti hanno dimostrato che l’accumulo di tau nel cervello, valutato attraverso la PET, è un predittore più affidabile del declino cognitivo a breve termine rispetto ad altri biomarcatori come la beta-amiloide [2]. Inoltre, nei pazienti con probabile demenza a corpi di Lewy, il dosaggio plasmatico di p-tau181 può fornire informazioni preziose sul declino cognitivo [3]. Questi risultati suggeriscono che la p-tau181 plasmatica potrebbe diventare uno strumento diagnostico chiave, offrendo un metodo meno invasivo e più accessibile per la diagnosi precoce e il monitoraggio della progressione dell’Alzheimer.

Fonti:

Ereditarietà dei marcatori plasmatici

I biomarcatori plasmatici dell’Alzheimer mostrano una significativa componente ereditaria, secondo uno studio recente condotto su 418 coppie di gemelli maschi. La ricerca ha rivelato che i fattori genetici influenzano tra il 44% e il 52% della concentrazione delle proteine Aβ40, Aβ42, tau totale (t-tau) e neurofilamento leggero (NfL) nel sangue [1]. Tuttavia, il rapporto Aβ42/Aβ40 sembra essere principalmente determinato da fattori ambientali non condivisi (88%). Questi risultati supportano l’ipotesi di una base genetica per i marcatori plasmatici dell’Alzheimer, evidenziando al contempo l’importanza dei fattori ambientali. Tale scoperta potrebbe avere implicazioni significative per la comprensione dei meccanismi della malattia e per lo sviluppo di strategie diagnostiche e terapeutiche personalizzate.

Fonti: Ereditabilità dei biomarcatori plasmatici di malattia di Alzheimer https://www.centroalzheimer.org/ereditabilita-dei-biomarcatori-plasmatici-di-malattia-di-alzheimer/

Vantaggi dei biomarcatori plasmatici rispetto ai biomarcatori liquorali

I biomarcatori plasmatici offrono diversi vantaggi rispetto a quelli liquorali nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia di Alzheimer. Mentre l’esame del liquor cerebrospinale rimane attualmente il metodo più affidabile per rilevare i biomarcatori [1], i test ematici risultano meno invasivi, più economici e più facilmente ripetibili [2]. Questo li rende particolarmente adatti per lo screening su larga scala e per il monitoraggio longitudinale della progressione della malattia. Inoltre, la semplicità di prelievo del sangue rispetto alla puntura lombare necessaria per il liquor potrebbe aumentare l’accettabilità da parte dei pazienti, facilitando diagnosi più precoci e un follow-up più regolare [3] [2]. Tuttavia, è importante notare che la ricerca sui biomarcatori plasmatici è ancora in corso e la loro validazione clinica richiede ulteriori studi per confermare la loro accuratezza diagnostica e prognostica [4].

Fonti:

https://www.roche.it/storie/biomarcatori-cambiare-il-modo-in-cui-viene-diagnosticata-la-malattia-di-alzheimer

Conclusioni

I biomarcatori plasmatici rappresentano un importante passo avanti nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia di Alzheimer, offrendo un approccio meno invasivo e più accessibile rispetto ai metodi tradizionali. In particolare, la proteina tau fosforilata 217 (p-tau217) si è dimostrata altamente accurata nell’identificare la patologia amiloide e tau, con prestazioni paragonabili ai biomarcatori del liquor cerebrospinale [1]. Questi marcatori potrebbero consentire una diagnosi precoce, anche anni prima della comparsa dei sintomi, aprendo nuove possibilità per interventi tempestivi [2]. Tuttavia, nonostante i promettenti risultati, è importante sottolineare che l’uso dei biomarcatori plasmatici nella pratica clinica richiede ulteriori validazioni su gruppi di soggetti ampi e diversificati prima di poter essere implementato su larga scala [2].

Fonti:

(1) Utilità della tau fosforilata 217 plasmatica nella malattia di Alzheimer https://neurologiaitaliana.it/2024/utilita-della-tau-fosforilata-217-plasmatica-nella-malattia-di-alzheimer/

(2) Biomarcatori: cambiare il modo in cui viene diagnosticata la malattia https://www.roche.it/storie/biomarcatori-cambiare-il-modo-in-cui-viene-diagnosticata-la-malattia-di-alzheimer

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Demenze: terapie farmacologiche e riabilitazione cognitiva

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DEMENZE, TERAPIE E RIABILITAZIONE

Il termine demenza si riferisce ad una serie di sintomi riscontrabili in alcune malattie dove vi è una perdita di cellule cerebrali. Tale perdita è un processo naturale dell’invecchiamento ma nelle malattie che conducono alla demenza si verifica con un ritmo così veloce da impedire al cervello di funzionare normalmente.

La “demenza” comporta l’alterazione progressiva di alcune funzioni cognitive: memoria, ragionamento, linguaggio, capacità di orientarsi, di svolgere compiti motori complessi e, inoltre, alterazioni della personalità e del comportamento. Per essere considerate sintomi di demenza queste alterazioni devono essere di una severità tale da determinare una significativa riduzione nella capacità di svolgere le comuni attività della vita quotidiana.


La demenza può essere causata da diverse malattie. Tra le più frequenti ci sono: la malattia di Alzheimer che rappresenta il 50-60% dei casi, la malattia a corpi di Lewy, la demenza frontotemporale, la demenza vascolare e la rara malattia di Creutzfeldt-Jakob. I più frequenti sintomi iniziali di demenza sono:
• perdita di memoria,
• alterazione della personalità,
• scarsa capacità di giudizio e di controllo degli impulsi,
• confusione o disorientamento,
• depressione, convinzioni deliranti o ansia,
• diminuzione dell’iniziativa, apatia,
• deterioramento delle capacità intellettive,
• comportamenti ossessivi.

Le demenze come problema sociale

Le demenze sono un problema di salute pubblica molto rilevante, con un importante impatto sui milioni di persone che ne sono affette e sulle loro famiglie. Circa il 3% degli uomini e delle donne di età compresa tra 65 e 74 anni è affetto da demenza. Tuttavia, a partire dai 65 anni, la percentuale raddoppia ogni dieci anni. Pertanto nelle persone di oltre 85 anni la proporzione è compresa tra il 25 e il 35%. È inoltre evidente che l’invecchiamento della popolazione nel mondo comporterà un aumento del numero di persone affette da questa malattia. Questa patologia coinvolge poco meno di un milione di italiani, ma questo numero è destinato a raddoppiare entro il 2050, per l’effetto combinato della maggiore aspettativa di vita e del miglioramento dello stato di salute della popolazione generale. La spesa totale annua per il sostegno ai malati con demenza ammonta oggi, in Italia, a poco meno di 50 miliardi di euro, due terzi dei quali sostenuti (come costi indiretti) dalle reti familiare.

La malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è progressiva, insorge subdolamente in genere con disturbi di memoria e può durare anche molti anni. Per ogni persona ammalata c’è almeno un familiare (caregiver) impegnato nell’insostituibile ma molto faticoso compito di assistenza e cura. L’assistenza socio-sanitaria delegherà sempre di più all’assistenza domiciliare la presa in carico del malato e dei suoi bisogni, sempre diversi, nella loro progressione.
Ad oggi le cause di questa malattia sono sconosciute e non esiste nessuna cura che permetta di guarire o di arrestarne la progressione. Tuttavia esistono diverse terapie farmacologiche e non farmacologiche che servono a mantenere più a lungo possibile l’autonomia delle persone affette.

Le terapie farmacologiche

La scoperta che l’acetilcolina è deficitaria nel cervello dei malati di Alzheimer ha condotto alla possibilità di compensare questo deficit con i farmaci. Perciò, inibendo l’enzima che distrugge l’acetilcolina (colinesterasi), si mantiene nel cervello una più elevata concentrazione di acetilcolina e si aumenta la possibilità di comunicazione tra le cellule nervose. Negli ultimi anni sono stati ottenuti alcuni risultati in particolare con dei farmaci, noti con il nome di inibitori delle colinesterasi (donepezil, rivastigmina e galantamina). Esiste oggi la possibilità di alleviare i sintomi cognitivi dei pazienti nelle fasi iniziali e intermedie della malattia, ma non possiamo ancora ritardare la comparsa della malattia o rallentarne la progressione per lunghi periodi.

Le terapie non farmacologiche

In questi ultimi anni la delusione per i risultati ottenuti con la terapia farmacologica ha indirizzato l’attenzione dei ricercatori sulle terapie non farmacologiche delle demenze. Gli studi sugli animali e gli studi di neuro immagini funzionali cerebrali sull’ uomo hanno permesso di meglio comprendere le basi biologiche della riabilitazione introducendo il concetto della plasticità cerebrale. Il concetto di plasticità cerebrale, ovvero l’idea che l’organizzazione del sistema nervoso non sia “fissata” alla nascita, ma passibile di modificazioni ci permette di spiegare la tendenza dei deficit neurologici conseguenti a lesione cerebrale a carattere non evolutivo a regredire nel tempo, sia spontaneamente che in seguito a interventi riabilitativi. Evidenze di riorganizzazione dell’ attività neuronale post-lesionale sono state riportate sia nell’animale che nell’uomo. La più recente letteratura ribadisce il concetto che la neuroplasticità non è osservabile solo in caso di lesioni verificatesi nelle fasi di sviluppo cerebrale, ma anche in individui adulti, quindi con sviluppo completato. I meccanismi neurobiologici responsabili sono probabilmente molteplici e comprendono oltre a modificazioni neurofisiologiche anche la crescita di ramificazioni dentritiche e assonali.
Un secondo rilevante concetto riguarda l’importanza del contesto ambientale nel guidare i processi di riorganizzazione funzionale del cervello. I cambiamenti strutturali che si verificano in presenza di una lesione cerebrale o di una deafferentazione sensoriale iniziano e si definiscono a condizione che l’ambiente fornisca un’adeguata e specifica stimolazione volta a compensare i deficit sensoriali motori e cognitivi indotti dalla lesione stessa. Lo sviluppo delle conoscenze nei campi della neurobiologia del recupero e della neuropsicologia cognitiva ha permesso di costituire la base per lo sviluppo di trattamenti non farmacologici teoricamente fondati anche nel campo delle demenze.

La Riabilitazione Cognitiva

La riabilitazione cognitiva o neuropsicologica è una branca della riabilitazione atta a rimediare disturbi della percezione, della memoria, del linguaggio. La riabilitazione cognitiva parte dal presupposto che le capacità neuroplastiche del nostro cervello, presenti dopo la lesione , siano guidabili per ottimizzare il trattamento riabilitativo orientato al raggiungimento del massimo grado possibile di autonomia e di indipendenza attraverso il recupero e/o la compensazione delle abilità cognitive e comportamentali compromesse. Inizialmente questo tipo di approccio è stato riservato a portatori di disturbi cognitivi acquisiti (come per esempio, disturbi di memoria, linguaggio, percezione, attenzione esito di traumi cranici, ictus cerebrale) o a soggetti con disturbi evolutivi (come per esempio dislessia, acalculia, disgrafia, disturbi del linguaggio ed altro ancora). Questo procedimento risulta essere finalizzato, pertanto al miglioramento della qualità della vita del paziente ed al reinserimento dell’individuo nel proprio ambiente familiare e sociale. Negli ultimi anni si sono accumulate prove scientifiche che dimostrano come questo tipo di training possa interagire con il funzionamento del sistema cognitivo, migliorandone le capacità di elaborazione sia in termini quantitativi che qualitativi anche nei soggetti anziani o affetti da deterioramento cognitivo. Ciò ha dato l’avvio allo sviluppo di programmi rivolti a differenti condizioni dell’età anziana: anziani normali; soggetti che presentano gli esiti di una lesione cerebrale focale, come quelle determinate da patologie cerebrovascolari; pazienti affetti da malattie neurodegenerative.

La ginnastica mentale nell’anziano normale

Gli studi sull’invecchiamento hanno evidenziato che l’avanzare del tempo determina una riduzione fisiologica di alcune capacità mentali, come la memoria per eventi recenti, oppure una minore flessibilità cognitiva nell’utilizzo di strategie di soluzione di problemi: i programmi di ginnastica mentale hanno in questo caso lo scopo di mantenere e potenziare quelle capacità mnesico-cognitive che, pur essendo statisticamente normali per l’età, sono indebolite e sono percepite negativamente dalla persona anziana.

La riabilitazione cognitiva nelle patologie non progressive

Le malattie cerebrovascolari, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età, possono dare luogo a patologie acute, come le ischemie cerebrali, che provocano un danno di aree cerebrali circoscritte, con conseguenti disturbi neuropsicologici selettivi: l’afasia, l’aprassia, i deficit visuo-spaziali, i disturbi dell’attenzione, etc. In questo caso si parla propriamente di programmi di riabilitazione cognitiva, che sono mirati alla funzione danneggiata e che hanno lo scopo di recuperare il deficit o compensarlo.

La riabilitazione cognitiva nelle demenze

Nella Malattia di Alzheimer e nelle altre demenze il decadimento cognitivo va incontro ad una progressiva evoluzione negativa, perché la patologia neurologica intacca aree cerebrali via via più ampie. In questo caso, dunque, il termine “riabilitazione” non porta il significato classico di ripristino di una funzione danneggiata, ma assume un senso più ampio di rallentamento della progressione dei disturbi e di mantenimento, il più a lungo possibile, dell’autonomia personale, con la conseguenza di un adeguato livello di qualità di vita, in primo luogo per il paziente, ma anche per le persone che lo circondano.
In questo tipo di patologie, inoltre, la presenza di disturbi cognitivi e di patologie internistiche associate può determinare un ritiro sociale della persona, la sospensione precoce di molte attività della vita quotidiana che potrebbero essere ancora svolte dal soggetto, anche se con maggiore lentezza o con la supervisione di un’altra persona. Questi aspetti possono determinare l’insorgenza di disabilità secondarie, dovute all’impoverimento dell’ambiente sociale e degli stimoli. L’espressione clinica dei deficit cognitivi può dunque essere migliorata in modo indiretto, con un arricchimento dell’ambiente che riduca il peso della disabilità secondaria.
Luigi Manfredi

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I disturbi del comportamento nelle demenze

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Il rapporto con le persone anziane a volte può risultare complicato. Lo diventa ancora di più se entrano in gioco fattori come la demenza

Perché i genitori anziani si comportano male?

Invecchiare è qualcosa che tutti dobbiamo affrontare, ma non sempre avviene in modo calmo e rilassato. Spesso succede che una persona anziana a cui tutti vogliono bene diventi intrattabile, spiacevole, scortese o goffa. Questo può portare a liti in famiglia e a un risentimento da entrambe le parti.

È una questione fisica oppure psicologica?

Direi che coinvolge entrambi gli aspetti. Ci sono problemi di mobilità, vista e udito in calo, mancanza di memoria, dolore cronico. Tutto ciò può causare angoscia, persino rabbia, sentimenti che possono sfortunatamente portare una persona anziana a essere aggressiva anche con le persone cui ha voluto bene. Molti, poi, vanno incontro a forme di depressione quando amici e coetanei muoiono, chiudendosi in se stessi: a moltissimi anziani è stato insegnato a non discutere delle proprie emozioni e sentimenti con altri.

Come ci si pone di fronte a una problematica di questo genere?

È importante non essere coinvolti in discussioni con i genitori anziani quando sono arrabbiati. Quando accade, possiamo cercare di interpretare il loro comportamento come angoscia riguardo alla situazione, piuttosto che vederlo come un affronto personale. Può essere di aiuto capire che la persona amata sta tirando fuori la sua rabbia perché sa che, non potendo esprimere la propria infelicità in altro modo, la potrà accettare solo chi è più vicino. Possiamo provare a discutere, spiegare come tale comportamento ci faccia sentire: l’anziano può essere scioccato nello scoprire che ci ha turbato. Se questo non aiuta, allora dovremo cercare di allontanarci per un certo tempo, perché potrebbe offrire lo spazio di riflettere su questo comportamento.

Ci sono aspetti legati alla malattia?

Cambiamenti improvvisi nel comportamento potrebbero essere segno di un’infezione intercorrente, di un dolore o anche l’effetto collaterale di un farmaco. Non diamo per scontato che i cambiamenti negli anziani siano sempre dovuti alla demenza. Ma se tali modificazioni del comportamento sono invece il risultato diretto di un problema come la demenza, allora è necessario accettare che abbiamo bisogno di aiuto per prenderci cura dei nostri genitori e dobbiamo chiedere un consiglio al nostro medico. Possiamo pensare al comportamento di chi è affetto da demenza come a una forma di comunicazione. Se la persona con demenza si comporta in modo arrabbiato o irritato, è un modo di dire che possono essere sopraffatti, doloranti, confusi o spaventati.

Le medicine sono la soluzione?

Alcuni farmaci possono aiutare ma non sono sempre la risposta giusta. Certi comportamenti non possono essere “riparati” per via farmacologica. Nessuna medicina, per esempio, impedisce a una persona di camminare o passeggiare continuamente. Alcuni medicinali possono anche causare effetti collaterali negativi e peggiorare le cose.

Quali sono allora le strade da percorrere?

Cerchiamo di identificare cosa stia causando il cambiamento. C’è stato qualcosa che è accaduto subito prima? Un visitatore inaspettato che ha sconvolto la normale routine? Il comportamento si presenta al momento del bagno? È arrivata una nuova badante? Bisogna considerare se il comportamento sia rischioso e pericoloso o piuttosto solo fastidioso e frustrante. Il primo potrebbe verificarsi quando la persona si arrabbia e cerca di uscire da casa. Potrebbe essere necessario rispondere in modo attivo, ad esempio camminando con loro, distraendoli e poi cambiando le serrature sulla porta. Un comportamento fastidioso e frustrante può richiedere una risposta più morbida: se la persona cammina intorno alla casa ma è calma e non tenta di andarsene, potrebbe essere meglio accettare che continui a camminare. Cerchiamo di creare una routine quotidiana strutturata e prevedibile per chi è affetto da demenza. La routine è un’importante fonte di conforto.

Si presenta come un compito non facile?

Occorre essere calmi e pazienti. È molto importante parlare con altri caregiver e, se possibile, frequentare un gruppo di supporto in cui sia possibile conoscere le strategie utili che altri caregiver hanno utilizzato.

Qual è il ruolo del neurologo?

La consapevolezza che la maggior parte delle forme di demenza non siano oggi guaribili genera comprensibili paure. Una diagnosi precoce a livello neurologico presenta tuttavia diversi vantaggi. In primo luogo, permette l’implementazione di interventi di stimolazione cognitiva in una fase di malattia in cui il paziente può ancora dispiegare un elevato numero di risorse, oltre a rendere possibile l’introduzione tempestiva di trattamenti farmacologici specifici. In secondo luogo, consente la realizzazione di interventi volti alla formazione dei caregiver, riducendo la preoccupazione, l’incertezza e lo stress spesso sviluppati in ambito familiare, con la possibilità di acquisire maggiori competenze nella comprensione e gestione delle alterazioni del malato. In ultimo, promuove la sicurezza in vari ambiti di vita quotidiana: dalla guida, alla preparazione dei pasti, alla gestione farmacologica.

Perché i genitori anziani si comportano male?

Invecchiare è qualcosa che tutti dobbiamo affrontare, ma non sempre avviene in modo calmo e rilassato. Spesso succede che una persona anziana a cui tutti vogliono bene diventi intrattabile, spiacevole, scortese o goffa. Questo può portare a liti in famiglia e a un risentimento da entrambe le parti.

È una questione fisica oppure psicologica?

Direi che coinvolge entrambi gli aspetti. Ci sono problemi di mobilità, vista e udito in calo, mancanza di memoria, dolore cronico. Tutto ciò può causare angoscia, persino rabbia, sentimenti che possono sfortunatamente portare una persona anziana a essere aggressiva anche con le persone cui ha voluto bene. Molti, poi, vanno incontro a forme di depressione quando amici e coetanei muoiono, chiudendosi in se stessi: a moltissimi anziani è stato insegnato a non discutere delle proprie emozioni e sentimenti con altri.

Come ci si pone di fronte a una problematica di questo genere?

È importante non essere coinvolti in discussioni con i genitori anziani quando sono arrabbiati. Quando accade, possiamo cercare di interpretare il loro comportamento come angoscia riguardo alla situazione, piuttosto che vederlo come un affronto personale. Può essere di aiuto capire che la persona amata sta tirando fuori la sua rabbia perché sa che, non potendo esprimere la propria infelicità in altro modo, la potrà accettare solo chi è più vicino. Possiamo provare a discutere, spiegare come tale comportamento ci faccia sentire: l’anziano può essere scioccato nello scoprire che ci ha turbato. Se questo non aiuta, allora dovremo cercare di allontanarci per un certo tempo, perché potrebbe offrire lo spazio di riflettere su questo comportamento.

Ci sono aspetti legati alla malattia?

Cambiamenti improvvisi nel comportamento potrebbero essere segno di un’infezione intercorrente, di un dolore o anche l’effetto collaterale di un farmaco. Non diamo per scontato che i cambiamenti negli anziani siano sempre dovuti alla demenza. Ma se tali modificazioni del comportamento sono invece il risultato diretto di un problema come la demenza, allora è necessario accettare che abbiamo bisogno di aiuto per prenderci cura dei nostri genitori e dobbiamo chiedere un consiglio al nostro medico. Possiamo pensare al comportamento di chi è affetto da demenza come a una forma di comunicazione. Se la persona con demenza si comporta in modo arrabbiato o irritato, è un modo di dire che possono essere sopraffatti, doloranti, confusi o spaventati.

Le medicine sono la soluzione?

Alcuni farmaci possono aiutare ma non sono sempre la risposta giusta. Certi comportamenti non possono essere “riparati” per via farmacologica. Nessuna medicina, per esempio, impedisce a una persona di camminare o passeggiare continuamente. Alcuni medicinali possono anche causare effetti collaterali negativi e peggiorare le cose.

Quali sono allora le strade da percorrere?

Cerchiamo di identificare cosa stia causando il cambiamento. C’è stato qualcosa che è accaduto subito prima? Un visitatore inaspettato che ha sconvolto la normale routine? Il comportamento si presenta al momento del bagno? È arrivata una nuova badante? Bisogna considerare se il comportamento sia rischioso e pericoloso o piuttosto solo fastidioso e frustrante. Il primo potrebbe verificarsi quando la persona si arrabbia e cerca di uscire da casa. Potrebbe essere necessario rispondere in modo attivo, ad esempio camminando con loro, distraendoli e poi cambiando le serrature sulla porta. Un comportamento fastidioso e frustrante può richiedere una risposta più morbida: se la persona cammina intorno alla casa ma è calma e non tenta di andarsene, potrebbe essere meglio accettare che continui a camminare. Cerchiamo di creare una routine quotidiana strutturata e prevedibile per chi è affetto da demenza. La routine è un’importante fonte di conforto.

Si presenta come un compito non facile?

Occorre essere calmi e pazienti. È molto importante parlare con altri caregiver e, se possibile, frequentare un gruppo di supporto in cui sia possibile conoscere le strategie utili che altri caregiver hanno utilizzato.

Qual è il ruolo del neurologo?

La consapevolezza che la maggior parte delle forme di demenza non siano oggi guaribili genera comprensibili paure. Una diagnosi precoce a livello neurologico presenta tuttavia diversi vantaggi. In primo luogo, permette l’implementazione di interventi di stimolazione cognitiva in una fase di malattia in cui il paziente può ancora dispiegare un elevato numero di risorse, oltre a rendere possibile l’introduzione tempestiva di trattamenti farmacologici specifici. In secondo luogo, consente la realizzazione di interventi volti alla formazione dei caregiver, riducendo la preoccupazione, l’incertezza e lo stress spesso sviluppati in ambito familiare, con la possibilità di acquisire maggiori competenze nella comprensione e gestione delle alterazioni del malato. In ultimo, promuove la sicurezza in vari ambiti di vita quotidiana: dalla guida, alla preparazione dei pasti, alla gestione farmacologica.

 Luigi Giovanni Manfredi