Categoria: Parkinson

E’ importante ricordare che al momento attuale non si conoscono né la causa né la cura per guarire la Malattia di Parkinson. E’ possibile però curare la maggior parte dei sintomi con un netto miglioramento della disabilità funzionale.

All’inizio.

La storia della terapia farmacologica della Malattia di Parkinson risale a Charcot, che attorno al 1870, scoprì per caso l’utilità della atropina, una sostanza contenuta nella Belladonna (Figura 4).

A quei tempi, le donne che utilizzavano a fini estetici la Belladonna per ottenere la dilatazione delle pupille, lamentavano di avere la bocca secca. Charcot utilizzò allora la sostanza per ridurre l’ipersalivazione dei pazienti parkinsoniani e, inaspettatamente, oltre al miglioramento di questo disturbo, osservò anche la riduzione del tremore.

Lui non sapeva, però, che la Belladonna contiene Atropina e che questa sostanza è in grado di ridurre l’eccesso di acetilcolina che si presenta a livello centrale in presenza di un deficit di dopamina.

La Belladonna non era comunque in grado di migliorare gli altri sintomi della Malattia di Parkinson e poteva dare effetti collaterali importanti, quindi per circa 1 secolo non è stato possibile curare adeguatamente i pazienti parkinsoniani.

La levodopa.

Nel 1969, un neurologo americano, il dottor Oliver Sacks ha utilizzato la levodopa in alcuni pazienti con l’encefalite letargica e parkinsonismo, descrivendone poi il miglioramento nel suo famoso libro “Risvegli”.

Da allora la levodopa ha cambiato la prognosi della malattia e la qualità di vita dei pazienti parkinsoniani.

La levodopa viene assunta per via orale e, una volta assorbita dall’intestino, passa nella circolazione sanguigna. Dopo aver oltrepassato la barriera emato-encefalica, viene trasformata in dopamina e supplisce al deficit di produzione del neurotrasmettitore da parte della Substantia Nigra (Figura 5).

Dopo 35 anni di utilizzo, la levodopa rimane il farmaco più efficace nel controllare i sintomi della Malattia di Parkinson, ma in questi anni sono emersi anche gli effetti collaterali che la sua somministrazione a lungo termine può provocare.

Inizialmente, infatti, la levodopa viene assunta 3 volte al giorno e consente di controllare i sintomi della malattia senza intervalli liberi tra le somministrazioni. Con il tempo, la durata dell’effetto della singola dose si accorcia e compaiono le fluttuazioni motorie, cioè dei momenti della giornata durante i quali il farmaco non funziona e ricompaiono i sintomi. Questi momenti vengono definiti fasi OFF, mentre i periodi di benessere vengono detti fasi ON. Una strategia utile in questi casi è quella di aumentare il numero di somministrazioni nella giornata, di utilizzare le formulazione di levodopa a rilascio prolungato o di aumentare il dosaggio della levodopa per ogni somministrazione. Questo sistema, però, può portare ad un eccesso di attività della levodopa, con la comparsa di movimenti involontari agli arti o al capo, che possono essere disabilitanti quanto le fasi di OFF.

La comparsa di questo quadro clinico viene definito fase di complicata della malattia, e rappresenta attualmente la sfida terapeutica principale che devono affrontare sia il medico che il paziente.

Gli altri farmaci.

Per questo motivo, da diversi anni vengono sviluppati altri farmaci che presentino un meccanismo d’azione diverso dalla levodopa e che, soli o in associazione, possano prevenire o ridurre gli effetti collaterali descritti.

Il tolcapone (attualmente non in commercio in Italia) e l’entacapone, assunti in associazione alla levodopa, consentono di prolungarne la durata dell’effetto. Il loro meccanismo d’azione consiste nell’inibire gli enzimi che catabolizzano la dopamina, permettendo una sua prolungata presenza a livello della sinapsi.

Ma la categoria principale di farmaci da utilizzare per prevenire o correggere le complicanze da levodopa è quella dei dopamino-agonisti: bromocriptina, pergolide, pramipexolo, ropinerolo, cabegolina, apomorfina.

Questi farmaci presentano una struttura molecolare differente rispetto alla levodopa ma ne mimano l’effetto a livello del recettore post-sinptico (Figura 5).

Questi farmaci vengono somministrati in monoterapia nelle fasi iniziali e in associazione alla levodopa nelle fasi più avanzate della malattia, permettendo di ridurre il dosaggio della levodopa e di controllare le fluttuazioni motorie che caratterizzano la fase complicata. Sono farmaci efficaci nel controllo dei sintomi parkinsoniani, sebbene non sempre come la levodopa, ma presentano anch’essi effetti collaterali di cui bisogno tenere conto nella scelta dello schema terapeutico adeguato

Quale terapia per quale paziente ?

Se un tempo il problema principale nella terapia della Malattia di Parkinson era la scarsità di farmaci a disposizione, oggi è invece la scelta della strategia terapeutica più adeguata.

Il vantaggio di avere un ricco bagaglio di farmaci è la possibilità di personalizzare lo schema terapeutico.

Anche per questo motivo è importante rivolgersi ad uno specialista che conosca in modo approfondito i farmaci a disposizione e i loro effetti, sia benefici che collaterali.

Quando l’esordio della malattia si presenta prima dei 65 anni è consigliabile iniziare il trattamento con un farmaco dopamino-agonista, valutandone bene l’efficacia non solo sui sintomi motori ma anche sulla qualità di vita e sulle abilità funzionali della persona, che spesso ha delle esigenze lavorative e sociali a cui far fronte. In questo modo è possibile rimandare l’assunzione della levodopa e mantenerla ad un dosaggio moderato, così da prevenire o ritardare l’esordio della fase complicata di malattia.

Per i pazienti con un esordio più avanzato, invece, è indicato iniziare la terapia con la levodopa e associare il dopamino-agonista in casi selezionati, se necessario.

A tutt’oggi non si conosce la causa della Malattia di Parkinson. Si conosce però il meccanismo fisiopatologico alla base della sua sintomatologia, cioè l’alterazione dei circuiti neuronali presenti a livello dei Nuclei della Base.  

I Nuclei della Base sono costituiti da neuroni con specifiche funzioni nel controllo del movimento, organizzati in gruppi (nuclei), denominati: Nucleo Striato, formato dal Putamen e dal Nucleo Caudato, Globo Pallido, Substantia Nigra e Nucleo Subtalamico.

Queste strutture sono collegate tra loro e con le altre strutture cerebrali da una fitta rete di interconnessioni neuronali tramite delle sostanze dette neurotrasmettitori.

Alla base della Malattia di Parkinson è stata identificata una riduzione del numero e dell’attività dei neuroni dopaminergici a livello della Substantia Nigra (Figura 3). Questo nucleo produce dopamina, un neurotrasmettitore che ha il compito di trasmettere le informazioni agli altri Nuclei della Base e alle altre strutture cerebrali. La riduzione della dopamina nel circuito porta al relativo eccesso di un altro neurotrasmettitore: l’acetilcolina.

 Figura 3: localizzazione dei Nuclei della Base e della Substantia Nigra.

Nella Malattia di Parkinson, l’alterazione dell’equilibrio tra dopamina e acetilcolina una modificazione di tutto il circuito, con alterazioni dei processi di preparazione e di esecuzione del movimento volontario (bradicinesia), dell’inibizione dei riflessi che mantengono il tono muscolare (rigidità) e della sincronizzazione delle altre strutture cerebrali (tremore).

Con lo stesso meccanismo patogenetico di base, possono comparire sintomi più complessi, che si estendono ad altri sistemi, come quello gastro-intestinale (stipsi, disfagia, scialorrea) o urinario (nicturia, pollachiuria).

L’influenza dei Nuclei della Base, e quindi la loro alterazione, si riflette anche sulla modulazione dell’affettività, determinando cambiamenti della personalità (demotivazione, apatia), alterazioni del tono dell’umore (depressione), o sulla regolazione del ciclo sonno-veglia, con disturbi del sonno che possono precedere anche di anni l’esordio conclamato della malattia.

Come si fa la diagnosi di Malattia di Parkinson ?

La diagnosi di Malattia di Parkinson idiopatica è essenzialmente e fondamentalmente clinica.

Il neurologo, cioè, deve fare le domande giuste (anamnesi) per identificare l’esordio e l’andamento dei sintomi e rilevare l’assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente tossiche o parkinsonizzanti, e visitare la persona (esame neurologico) per riscontrare la presenza di almeno 2 dei 3 sintomi cardine (tremore, rigidità e bradicinesia).

La diagnosi è confermata dal miglioramento dei sintomi in risposta alla terapia adeguata.

In caso di dubbio sulla diagnosi differenziale tra la forma idiopatica e gli altri parkinsonismi vengono eseguiti alcuni accertamenti, come la TAC o la RM dell’ encefalo, per escludere o evidenziare disturbi della circolazione o neoplasie.

Da pochi anni, inoltre, vengono impiegate per scopi clinici e di ricerca indagini funzionali come le scintigrafie DAT-SCAN con studio dei recettori dopaminergici, che consentono di localizzare e misurare i processi fisiologici e biochimici cerebrali.

In queste indagini, una piccola quantità di un composto biologico, marcata con un isotopo radioattivo, viene iniettata nel paziente e viene misurata poi la sua distribuzione ed il suo accumulo nel cervello (Figura 2).

Queste indagini sono molto costose e non sono ancora disponibili presso tutte le strutture sanitarie. Vengono, quindi, riservate a scopi di ricerca o a quei casi dubbi, che si presentano con una sintomatologia grave e complessa.

E’ importante la diagnosi corretta di Malattia di Parkinson ?

La presenza di un rallentamento motorio associato ad impaccio e rigidità muscolare, con o senza tremore, deve mettere sull’avviso, ma non è sufficiente per formulare la diagnosi di Malattia di Parkinson.

Il quadro descritto, infatti, indica la presenza di un parkinsonismo, condizione che può avere molteplici cause, di cui la Malattia di Parkinson è solo una, sebbene sia la più frequente.

Questi sintomi possono essere causati da disturbi della circolazione cerebrale (parkinsonismo vascolare) o da farmaci o sostanze tossiche (parkinsonismo tardivo o iatrogeno o tossico), infezioni (encefalite letargica), traumi (parkinsonismo dei pugili) oppure possono essere presenti in altre malattie, come certe forme di demenza o tumori neoplastici.

Esiste poi un sottogruppo di parkinsonismi per cui, come per la Malattia di Parkinson, non si riconosce una causa precisa, in cui sono coinvolte altre parti del sistema nervoso centrale ed autonomico, presentando un decorso ed una prognosi peggiore rispetto alla forma comune o idiopatica (Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Corticobasale, Atrofia Olivopontocerebellare).

In caso di presenza del tremore come sintomo prevalente, invece, la causa più frequente da prendere in considerazione è il Tremore Essenziale, una patologia ad andamento benigno, in cui l’unico sintomo è il tremore agli arti e/o al capo, con una fenomenologia differene rispetto al tremore tipico della Malattia di Parkinson.

E’ importante quindi che il paziente si rivolga, o sia indirizzato al neurologo, in particolare al neurologo esperto in Disturbi del Movimento, perché siano fatti gli accertamenti necessari alla diagnosi corretta.

Francesca Mancini, Servizio di Neurologia, Clinica San Pio X, Milano

Il razionale, con cui si imposta lo schema terapeutico per il trattamento della Malattia di Parkinson idiopatica, si basa direttamente sulle conoscenze eziopatogenetiche e viene sviluppato in relazione alle caratteristiche individuali di ogni paziente.

La diagnosi di Malattia di Parkinson idiopatica (MP) è principalmente clinica. Il neurologo indaga gli eventi relativi all’esordio e all’andamento dei sintomi, l’eventuale assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente tossiche o parkinsonizzanti. L’esame neurologico poi è fondamentale per evidenziare la presenza di almeno 2 dei 3 sintomi cardine (tremore, rigidità e bradicinesia).

La diagnosi è confermata dal miglioramento dei sintomi in risposta alla terapia adeguata.

Gli esami radiologici sono utilizzati solo in caso di dubbio sulla diagnosi differenziale tra la forma idiopatica e gli altri parkinsonismi. Da pochi anni, inoltre, vengono impiegate per scopi clinici e di ricerca indagini funzionali (PET e SPECT), che consentono di localizzare e misurare i processi fisiologici e biochimici cerebrali.

La terapia

La maggior parte dei sintomi che compaiono nella MP è dovuta alla carenza di dopamina, ma la storia della sua terapia farmacologica inizia con il riscontro casuale, attorno al 1870, dell’utilità della atropina, una sostanza contenuta nella Belladonna, che venne utilizzata con efficacia per ridurre l’ipersalivazione e, inaspettatamente, si osservò anche la riduzione del tremore.

Non si sapeva che la Belladonna contiene Atropina, che è in grado di ridurre l’eccesso di acetilcolina che si presenta a livello centrale in presenza di un deficit di dopamina.

La Belladonna non era in grado di migliorare gli altri sintomi della Malattia di Parkinson e poteva dare effetti collaterali importanti, quindi non venne più utilizzata e per circa un secolo non è stato possibile curare adeguatamente i pazienti parkinsoniani.

Nel 1969, il dottor Oliver Sacks pensò di utilizzare la levodopa in alcuni pazienti con l’encefalite letargica e parkinsonismo, descrivendone poi gli effetti nel suo famoso libro “Risvegli”.

Da allora la levodopa ha cambiato la prognosi della malattia e la qualità di vita dei pazienti.

La levodopa viene assunta per via orale e, una volta assorbita dall’intestino, passa nella circolazione sanguigna. Dopo aver oltrepassato la barriera emato-encefalica, viene trasformata in dopamina e supplisce al deficit di produzione del neurotrasmettitore nei Nuclei della base.

Da allora sono state sviluppate molte formulazioni differenti di levodopa (rapido assorbimento, rilascio prolungato) e molte molecole di struttura chimica differente ma con azione simile a quella della levodopa (dopamino-agonisti) e tutte costituiscono un prezioso bagaglio terapeutico oggi a disposizione.

I problemi

L’ampia scelta di farmaci a disposizione consente oggi al paziente di condurre una vita normale nei primi anni di malattia, ma l’attuale principale sfida terapeutica è la fase complicata. Questa consiste in un aggravamento della malattia che avviene quando non sussiste più una risposta soddisfacente ai farmaci, per cui i sintomi di base (impaccio motorio, rigidità ed eventualmente tremore), ricompaiono, in modo più o meno intenso, nell’arco della giornata. Questo fenomeno viene definito fluttuazione motoria, per cui la capacità di movimento del paziente “fluttua” tra “fasi ON”, quando i farmaci funzionano e il movimento è buono, e “fasi OFF”, quando i farmaci non funzionano e la capacità di movimento è più scadente. Il trattamento delle fluttuazioni motorie prevede l’incremento del dosaggio dei farmaci o la loro sostituzioni con altri di diverso tipo.

Un altro fenomeno che caratterizza la fase complicata è quello delle discinesie. Le discinesie sono movimenti involontari che sopravvengono a livello degli arti, del tronco o del capo e non sono controllabili dal paziente. Compaiono generalmente nella fase ON, quando il paziente è più mobile, rendendolo troppo mobile, a volte fino a rendere difficoltosa l’esecuzione delle attività quotidiane.

Le cause

La causa della comparsa delle complicanze motorie (fluttuazioni e discinesie) è tutt’ora assai dibattuta e non del tutto chiarita. Tra le ipotesi più accreditate vi è che il tipo di terapia utilizzata nella fase iniziale possa contribuire a determinare la comparsa dei fenomeni tipici della fase complicata. Per questo motivo, il modo in cui oggi si inizia la terapia di un paziente con MP, ci permette di minimizzare e ritardare le eventuali complicanze future.

L’altro elemento patologico è costituito dalla malattia in sé e per sé, che nella sua progressione favorisce il comparire delle complicanze.

Le soluzioni

La sfida terapeutica attuale è quindi quella di agire fin dall’esordio in modo da prevenire le complicanze, ma anche, e soprattutto, quello di trattare le complicanze quando sono già insorte.

Il meccanismo con cui si esplica la MP è la carenza di secrezione di dopamina da parte dei Nuclei della Base e il razionale del trattamento consiste nel ripristinare questa carenza, somministrando dopamina, o sostanze simili.

Mentre nel cervello sano la dopamina viene rilasciata e utilizzata in continuo dai Nuclei della Base, quando si somministra la dopamina tramite una terapia orale, questo avviene in modo pulsatile, in relazione al numero di dosi giornaliere (da 2 a 5 o più somministrazioni).

Questa discontinuità (pulsatilità) nella disponibilità cerebrale di dopamina contribuisce a determinare le complicanze motorie. Per questo motivo, lo sforzo terapeutico principale consiste nel creare e utilizzare formulazioni di sostanze a base di dopamina o dopamino-simili che, una volta assunte, rimangano il più al lungo possibile disponibili nella circolazione sanguigna e nel cervello.

Sono stati quindi sviluppati dei farmaci da associare alla levodopa che sono in grado di prolungarne la permanenza in circolo (entacapone, tolcapone, rasagilina). Ma spesso questo espediente non è sufficiente, per cui sono stati ideati farmaci in formulazioni a rilascio prolungato, che vengono assunti una volta al giorno perché sono in grado di mantenere fino a 24 ore la disponibilità del farmaco. Questo è possibile per ora con due dopamino-agonisti, già disponibili da molti anni in formulazione a rilascio standard, ora presenti anche a lunga durata (ropinerolo già in commercio, pramipexolo in commercio a breve).

Un ulteriore espediente consiste nell’utilizzare un modo di somministrazione che non sia più orale, a dosi, ma continuo, in infusione. Con questa finalità, è utilizzata da molti anni la somministrazione di apomorfina tramite una pompa, a livello sottocutaneo. Questa modalità è possibile ora solo con questo dopamino-agonista, adatto solo ad un gruppo selezionato di pazienti, ma è in via di sviluppo anche per altri farmaci, utilizzabili da un numero maggiore di persone.

Il progresso raggiunto sia in ambito farmacologico-chimico che tecnologico ha permesso di raggiungere un’altra frontiera terapeutica, cioè l’utilizzo di farmaci somministrabili per via transdermica, tramite un cerotto, che viene applicato sulla cute una volta al giorno e mantenuto in sede per 24 ore. In questo modo si ottiene il passaggio del farmaco a livello ematico e poi cerebrale in continuo, permettendo una stimolazione dei Nuclei della base più fisiologica. Anche questa modalità è disponibile oggi solo per un dopamino-agonista, a breve in commercio (rotigotina), ma è in via di sviluppo anche per altre molecole.

Nei prossimi articoli verranno descritte le terapie complesse della MP, che costituiscono un ulteriore progresso nella sfida terapeutica delle complicanze motorie.

È la malattia neurologica cronica più diffusa dopo quella di Alzheimer. Riguarda 257 persone ogni 100.000, con circa 24 nuovi casi diagnosticati ogni anno ogni 100.000 abitanti. È presente in tutto il mondo ed in tutte le razze, più frequente nell’età adulta (70-80%) mentre è più rara prima dei 40 anni. In Italia viene diagnosticata ogni anno a circa 10 persone ogni 100.000 abitanti.

La MP fu descritta per la prima volta dal dottor Parkinson nel 1817 ma fu, alla fine del 1800, il dottor Charcot a completarne la descrizione, denominandola Malattia di Parkinson.

Caratterizzata da un esordio subdolo, la MP coinvolge prevalentemente un lato del corpo, dove compaiono impaccio nell’esecuzione dei movimenti fini, lieve rigidità muscolare e, in un terzo dei casi, tremore quando l’arto è a riposo. Il suo andamento è cronico. A tutt’oggi non è possibile portare a una guarigione e presenta un andamento progressivo: non è possibile arrestarla o rallentarla.

Il problema fondamentale riguarda il fatto che, mentre si conoscono i meccanismi con cui la malattia si esplica, non si conosce la causa.

Per questo motivo non si può trovare una terapia che sia eziologica, che porti alla guarigione rimuovendo la causa, ma “solo” trattamenti sintomatici. Si conosce molto bene il meccanismo con cui la malattia si sviluppa, cioè la ridotta produzione di dopamina da parte di un gruppo di neuroni cerebrali, i Nuclei della Base (Figura 1), che condiziona la comparsa della maggior parte dei sintomi (Figura 2). I nuclei della Base, infatti, regolano la motricità di tutta la muscolatura, determinando la velocità con cui si eseguono i movimenti volontari e involontari e la loro ritmicità. In parole semplici, i Nuclei della base sono il metronomo del cervello.

Nonostante questi aspetti negativi, la diagnosi di Malattia di Parkinson oggi non deve più spaventare. A quasi due secoli dalla sua “scoperta”, la neurologia moderna possiede un ampio bagaglio terapeutico, tale da permettere di personalizzare la terapia in relazione alle caratteristiche ed esigenze di ogni singolo paziente, sia all’esordio della malattia che durante le fasi più avanzate.