Autore: Luigi Giovanni Manfredi

L’epigenetica, che esplora come le condizioni ambientali possono agire sul genoma, è la nuova strada per curare i pazienti con demenza. Lo confermano due ricerche pubblicate sulle riviste internazionali Human Molecular Genetics e Acta Neuropathologica sui meccanismi epigenetici nei pazienti con demenza frontotemporale. Vi hanno lavorato alcuni ricercatori italiani tra cui il gruppo coordinato da Lorenzo Pinessi e Innocenzo Rainero del Dipartimento di Neuroscienze e delle Molinette di Torino.

 Il nuovo studio è stato condotto su un’ampia casistica di pazienti affetti da demenza frontotemporale (FTD). Nel 2011 è stato isolato un gene, il C9orf72, le cui espansioni risultano essere oggi la causa più frequente di FTD familiare. Studiando la metilazione del DNA, ovvero le mutazioni epigenetiche, nei pazienti con demenza frontotemporale, associata ad espansione di C9orf72, il gruppo di ricerca italo-canadese ha dimostrato che tale metilazione è significativamente più elevata nei pazienti con espansione sia nelle regioni adiacenti che all’interno della stessa espansione del DNA. Questi sono i primi studi a dimostrare il ruolo dei meccanismi epigenetici nella demenza frontotemporale e risultati analoghi sono stati anche dimostrati nei pazienti affetti da SLA – sclerosi laterale amiotrofica.

 Questi studi supportano la convinzione ormai diffusa che le mutazioni geniche siano certamente importanti nello sviluppo delle malattie neurodegenerative ma, da sole, non spiegano tutti i complessi meccanismi che le caratterizzano. Inoltre, aprono nuove e stimolanti prospettive terapeutiche. La modulazione epigenetica delle demenze può essere, infatti, una nuova strategia per controllare l’evoluzione di queste devastanti malattie. È già in corso in alcuni modelli sperimentali di demenza (topi transgenici) la valutazione di diverse molecole che possono modulare i processi di metilazione, rallentando così le progressione di malattia. È possibile, pertanto, che queste sperimentazioni aprano finalmente la strada ad innovative strategie terapeutiche per le demenze.

L’epigenetica, che esplora come le condizioni ambientali possono agire sul genoma, è la nuova strada per curare i pazienti con demenza. Questi studi supportano la convinzione ormai diffusa che le mutazioni geniche siano certamente importanti nello sviluppo delle malattie neurodegenerative ma, da sole, non spiegano tutti i complessi meccanismi che le caratterizzano. Inoltre, aprono nuove e stimolanti prospettive terapeutiche. La modulazione epigenetica delle demenze può essere, infatti, una nuova strategia per controllare l’evoluzione di queste devastanti malattie. È già in corso in alcuni modelli sperimentali di demenza (topi transgenici) la valutazione di diverse molecole che possono modulare i processi di metilazione, rallentando così le progressione di malattia. È possibile, pertanto, che queste sperimentazioni aprano finalmente la strada ad innovative strategie terapeutiche per le demenze.

Tra gli “addetti ai lavori”, il termine “epigenetica” ha assunto negli ultimi anni un significato sempre più importante. Conrad Waddington nel 1942 conia il termine “epigenetica”, definendola come “la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto e pone in essere il fenotipo”. A guardar bene è possibile trovare le origini concettuali dell’epigenetica già in Aristotele, che credeva nell’epigenesi, cioè nello sviluppo di singole forme organiche a partire dall’inorganico.

Si intende per epigenetica una qualunque attività di regolazione dei geni attraverso processi chimici che non comportino cambiamenti nel codice del DNA, ma possono modificare il fenotipo dell’individuo o della progenie. Questi fenomeni epigenetici alterano l’accessibilità fisica al genoma da parte di complessi molecolari deputati all’espressione genica e quindi alterano il funzionamento dei geni. A oggi l’epigenetica viene definita come “lo studio delle modifiche ereditabili nella funzione del genoma che si verificano senza cambiamenti della sequenza di DNA”.

Diamo voce ad alcuni scienziati:

“In un nucleo di pochi micrometri sono contenuti circa 2 metri di DNA. Stiamo cercando di capire i meccanismi di accesso al DNA, considerando il ridotto volume del nucleo” Gunter Reuter (Halle, Germania)

“Dalla gestione delle informazioni nel nucleo deduciamo che determinate informazioni genetiche sono strettamente condensate nel genoma. Alcune devono essere sempre attive, come i geni housekeeping, quindi in epigenetica le informazioni vengono sempre gestite come a casa: quelle necessarie non le riponiamo, mentre le vecchie pagelle della scuola le teniamo in una scatola in soffitta” Peter Becker (Monaco).

“La differenza tra genetica ed epigenetica può essere paragonata alla differenza che passa fra leggere e scrivere un libro. Una volta scritto il libro, il testo (i geni o le informazioni memorizzate nel DNA) sarà identico in tutte le copie distribuite al pubblico. Ogni lettore potrà tuttavia interpretare la trama in modo leggermente diverso, provare emozioni diverse e attendersi sviluppi diversi man mano che affronta i vari capitoli. Analogamente l’epigenetica permette interpretazioni diverse di un modello fisso (il libro o il codice genetico) e può dare luogo a diverse letture, a seconda delle condizioni variabili con cui il modello viene interrogato” Thomas Jenuwein.

Per capire meglio cosa sia effettivamente l’epigenetica, pensiamo al programma genetico come una sorta di spartito musicale molto complesso. Senza un’orchestra di cellule (i musicisti) e di fattori epigenetici (gli strumenti musicali), non verrebbe prodotta alcuna musica.

I recenti progressi della scienza stanno permettendo di capire chi sia ad interpretare il nostro “spartito” genetico; sembra che l’interpretazione possa cambiare da una generazione all’altra senza che avvenga alcun cambiamento nel DNA. Le modificazioni epigenetiche regolano quindi l’interpretazione dell’informazione genetica.

A causa della loro potenzialità nell’alterare i pattern di espressione genica, queste modifiche giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo e nelle malattie. Ma quali sono i fattori epigenetici? Oltre all’arrangiamento spaziale del DNA (ad esempio l’avvolgimento intorno agli istoni nel formare la cromatina)

ci sono le modificazioni biochimiche come la metilazione e l’acetilazione. Il genoma umano è formato da circa 30000 geni. Il nostro meraviglioso spartito, come ogni pezzo musicale avrà necessità di momenti di silenzio.

Lo sviluppo di ogni singola cellula è governato dal silenziamento selettivo di geni. Il silenziamento è il risultato di fattori epigenetici. La metilazione ha un ruolo fondamentale; l’aggiunta di gruppi metile ad un gene acceso lo spegne. I diversi pattern di metilazione regolano quindi l’accensione e lo spegnimento genico. E’ chiaro che un errore nella metilazione del DNA determina un cambiamento nell’organizzazione spaziale della cromatina e questo a sua volta determina pericolose “stonature”; situazione di ipo- o iper- metilazione possono portare rispettivamente all’accensione di geni potenzialmente dannosi o allo spegnimento di geni che agiscono come oncosoppressori o nei meccanismi di riparo del DNA.

Epimutazioni di questo tipo sono state identificate i molti tipi di tumori.

L’epigenetica permette anche di capire come il materiale genetico si adatti ai cambiamenti stagionali. E’ stato visto infatti che le piante sono in grado di memorizzare i cambiamenti stagionali. In alcuni tipi di piante, alcuni esperimenti hanno dimostrati che l’esposizione al freddo durante la stagione invernale determina dei cambiamenti nella cromatina che portano al silenziamento dei geni della fioritura. All’arrivo della primavera (e quindi delle condizioni migliori per la riproduzione) i geni vengono riattivati. L’ambiente può anche provocare cambiamenti epigenetici i cui effetti sono visibili sulle generazioni future. Nei topi il colore del pelo (che dipende dal grado di metilazionde del gene agouti durante lo sviluppo embrionale) può variare ed esperimenti dimostrano che viene influenzato dalla dieta: supplementi nel cibo a base di acido folico o vitamina B12 (ricchi in gruppi metilici) orienteranno il colore del pelo in un senso più che nell’altro.

Sicuramente un livello di analisi molto interessante è rappresentato dai gemelli omozigoti; è noto che i gemelli omozigoti abbiano un identico corredo genetico; tuttavia mentre due gemelli possono essere identici geneticamente non lo saranno epigeneticamente. Questo è ben visibile se si considerano gli studi di gemelli omozigoti separati alla nascita ed allevati in condizioni differenti; la norma di reazione ci dice che ogni gene si esprime in funzione del suo ambiente; è ovvio quindi che i cambiamenti epigenetici in condizioni diverse non saranno gli stessi, benché il corredo genetico di partenza sia identico. Questo significa che sotto condizioni diverse, il ”comportamento genico” di due gemelli omozigoti potrebbe non essere lo stesso.

Facciamo un esempio: due gemelli geneticamente predisposti ad una malattia come il diabete di tipo II (ad insorgenza tardiva), potranno o non sviluppare entrambi la malattia. In diversi studi sono stati però osservati casi in cui uno dei gemelli sviluppa la malattia e l’altro no; è ovvio che in tal caso saranno entrati in gioco dei fattori epigenetici che hanno determinato l’insorgenza della malattia in uno e non nell’altro. In futuro, la comprensione in toto dei meccanismi alla base di tali cambiamenti, permetterà di fare dell’epigenetica uno strumento di prevenzione nonché di cura.

“…viene voglia di chiedersi se questo nastro attorcigliato di zuccheri e basi puriniche e pirimidiniche non sia, effettivamente, Dio”

© Maria Cristina Onorati

Glossario

Cromatina: rappresenta la forma in cui gli acidi nucleici si trovano nel nucleo di una cellula eucariotica Metilazione: processo che consiste nel legame di un gruppo metile (-CH3) ad una base azotata

Acetilazione: processo che consiste nel legame di un gruppo acetile ( CH3 (C=O)-)

Gene housekeeping: gene coinvolto in funzioni basilari necessarie per il sostentamento della cellula. I geni housekeeping sono espressi costitutivamente

Oncossoppressore: gene che se poco espresso o silente, può determinare le condizioni favorevoli all’insorgenza del cancro.

Epimutazione: consiste in una alterazione dei normali meccanismi epigenitici