Il razionale, con cui si imposta lo schema terapeutico per il trattamento della Malattia di Parkinson idiopatica, si basa direttamente sulle conoscenze eziopatogenetiche e viene sviluppato in relazione alle caratteristiche individuali di ogni paziente.
La diagnosi di Malattia di Parkinson idiopatica (MP) è principalmente clinica. Il neurologo indaga gli eventi relativi all’esordio e all’andamento dei sintomi, l’eventuale assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente tossiche o parkinsonizzanti. L’esame neurologico poi è fondamentale per evidenziare la presenza di almeno 2 dei 3 sintomi cardine (tremore, rigidità e bradicinesia).
La diagnosi è confermata dal miglioramento dei sintomi in risposta alla terapia adeguata.
Gli esami radiologici sono utilizzati solo in caso di dubbio sulla diagnosi differenziale tra la forma idiopatica e gli altri parkinsonismi. Da pochi anni, inoltre, vengono impiegate per scopi clinici e di ricerca indagini funzionali (PET e SPECT), che consentono di localizzare e misurare i processi fisiologici e biochimici cerebrali.
La terapia
La maggior parte dei sintomi che compaiono nella MP è dovuta alla carenza di dopamina, ma la storia della sua terapia farmacologica inizia con il riscontro casuale, attorno al 1870, dell’utilità della atropina, una sostanza contenuta nella Belladonna, che venne utilizzata con efficacia per ridurre l’ipersalivazione e, inaspettatamente, si osservò anche la riduzione del tremore.
Non si sapeva che la Belladonna contiene Atropina, che è in grado di ridurre l’eccesso di acetilcolina che si presenta a livello centrale in presenza di un deficit di dopamina.
La Belladonna non era in grado di migliorare gli altri sintomi della Malattia di Parkinson e poteva dare effetti collaterali importanti, quindi non venne più utilizzata e per circa un secolo non è stato possibile curare adeguatamente i pazienti parkinsoniani.
Nel 1969, il dottor Oliver Sacks pensò di utilizzare la levodopa in alcuni pazienti con l’encefalite letargica e parkinsonismo, descrivendone poi gli effetti nel suo famoso libro “Risvegli”.
Da allora la levodopa ha cambiato la prognosi della malattia e la qualità di vita dei pazienti.
La levodopa viene assunta per via orale e, una volta assorbita dall’intestino, passa nella circolazione sanguigna. Dopo aver oltrepassato la barriera emato-encefalica, viene trasformata in dopamina e supplisce al deficit di produzione del neurotrasmettitore nei Nuclei della base.
Da allora sono state sviluppate molte formulazioni differenti di levodopa (rapido assorbimento, rilascio prolungato) e molte molecole di struttura chimica differente ma con azione simile a quella della levodopa (dopamino-agonisti) e tutte costituiscono un prezioso bagaglio terapeutico oggi a disposizione.
I problemi
L’ampia scelta di farmaci a disposizione consente oggi al paziente di condurre una vita normale nei primi anni di malattia, ma l’attuale principale sfida terapeutica è la fase complicata. Questa consiste in un aggravamento della malattia che avviene quando non sussiste più una risposta soddisfacente ai farmaci, per cui i sintomi di base (impaccio motorio, rigidità ed eventualmente tremore), ricompaiono, in modo più o meno intenso, nell’arco della giornata. Questo fenomeno viene definito fluttuazione motoria, per cui la capacità di movimento del paziente “fluttua” tra “fasi ON”, quando i farmaci funzionano e il movimento è buono, e “fasi OFF”, quando i farmaci non funzionano e la capacità di movimento è più scadente. Il trattamento delle fluttuazioni motorie prevede l’incremento del dosaggio dei farmaci o la loro sostituzioni con altri di diverso tipo.
Un altro fenomeno che caratterizza la fase complicata è quello delle discinesie. Le discinesie sono movimenti involontari che sopravvengono a livello degli arti, del tronco o del capo e non sono controllabili dal paziente. Compaiono generalmente nella fase ON, quando il paziente è più mobile, rendendolo troppo mobile, a volte fino a rendere difficoltosa l’esecuzione delle attività quotidiane.
Le cause
La causa della comparsa delle complicanze motorie (fluttuazioni e discinesie) è tutt’ora assai dibattuta e non del tutto chiarita. Tra le ipotesi più accreditate vi è che il tipo di terapia utilizzata nella fase iniziale possa contribuire a determinare la comparsa dei fenomeni tipici della fase complicata. Per questo motivo, il modo in cui oggi si inizia la terapia di un paziente con MP, ci permette di minimizzare e ritardare le eventuali complicanze future.
L’altro elemento patologico è costituito dalla malattia in sé e per sé, che nella sua progressione favorisce il comparire delle complicanze.
Le soluzioni
La sfida terapeutica attuale è quindi quella di agire fin dall’esordio in modo da prevenire le complicanze, ma anche, e soprattutto, quello di trattare le complicanze quando sono già insorte.
Il meccanismo con cui si esplica la MP è la carenza di secrezione di dopamina da parte dei Nuclei della Base e il razionale del trattamento consiste nel ripristinare questa carenza, somministrando dopamina, o sostanze simili.
Mentre nel cervello sano la dopamina viene rilasciata e utilizzata in continuo dai Nuclei della Base, quando si somministra la dopamina tramite una terapia orale, questo avviene in modo pulsatile, in relazione al numero di dosi giornaliere (da 2 a 5 o più somministrazioni).
Questa discontinuità (pulsatilità) nella disponibilità cerebrale di dopamina contribuisce a determinare le complicanze motorie. Per questo motivo, lo sforzo terapeutico principale consiste nel creare e utilizzare formulazioni di sostanze a base di dopamina o dopamino-simili che, una volta assunte, rimangano il più al lungo possibile disponibili nella circolazione sanguigna e nel cervello.
Sono stati quindi sviluppati dei farmaci da associare alla levodopa che sono in grado di prolungarne la permanenza in circolo (entacapone, tolcapone, rasagilina). Ma spesso questo espediente non è sufficiente, per cui sono stati ideati farmaci in formulazioni a rilascio prolungato, che vengono assunti una volta al giorno perché sono in grado di mantenere fino a 24 ore la disponibilità del farmaco. Questo è possibile per ora con due dopamino-agonisti, già disponibili da molti anni in formulazione a rilascio standard, ora presenti anche a lunga durata (ropinerolo già in commercio, pramipexolo in commercio a breve).
Un ulteriore espediente consiste nell’utilizzare un modo di somministrazione che non sia più orale, a dosi, ma continuo, in infusione. Con questa finalità, è utilizzata da molti anni la somministrazione di apomorfina tramite una pompa, a livello sottocutaneo. Questa modalità è possibile ora solo con questo dopamino-agonista, adatto solo ad un gruppo selezionato di pazienti, ma è in via di sviluppo anche per altri farmaci, utilizzabili da un numero maggiore di persone.
Il progresso raggiunto sia in ambito farmacologico-chimico che tecnologico ha permesso di raggiungere un’altra frontiera terapeutica, cioè l’utilizzo di farmaci somministrabili per via transdermica, tramite un cerotto, che viene applicato sulla cute una volta al giorno e mantenuto in sede per 24 ore. In questo modo si ottiene il passaggio del farmaco a livello ematico e poi cerebrale in continuo, permettendo una stimolazione dei Nuclei della base più fisiologica. Anche questa modalità è disponibile oggi solo per un dopamino-agonista, a breve in commercio (rotigotina), ma è in via di sviluppo anche per altre molecole.
Nei prossimi articoli verranno descritte le terapie complesse della MP, che costituiscono un ulteriore progresso nella sfida terapeutica delle complicanze motorie.
Dr. Luigi Giovanni Manfredi - Neurologo 